Makaleler

Genç Yaş Meme Kanseri Tedavisinde Tamoksifen Kullanımında Sorunlar; Yüksek Östrojen Düzeyleri ve Sakıncaları – Tamoksifen Direnci

Prof.Dr. Semih Aydıntuğ – Meme ve Endokrin Cerrahı

Genç yaşta meme kanseri (MK)  olmak, nadir olsa da ( Tüm MK’inin% 5 -7’si),  genel olarak daha ileri yaşta  meme kanseri olmaktan farklı ve daha ciddi bir problemdir. Genç yaş dediğimiz  zaman  35  –  45   yaş aralığında  ve normal menstruel siklusu devam eden kadınları kast ediyoruz. ( Bazı çalışmalarda sadece 40 yaş  ve altı kadınlar bu gruba sokulmuştur).

Çok genç yaş ise   35  yaşından genç kadınları kapsar. Sayı ve oran itibari ile çok daha  nadirdir ( Her 40 meme kanserinden 1’i ). Fakat çok genç meme kanseri de genç yaş meme kanserine benzer ailevi,  genetik,  patolojik, epidemiyolojik özellikler gösterir. Dolayısı ile bu yazı çok genç meme kanseri için de geçerlidir.

Genç yaş meme kanseri ile ilgili bir yazı yazmamın başlıca nedeni:  Bu grup hastalar Batı dünyasında ve Türkiye’de sayıca giderek artmaktadır. Yani meme kanseri  tüm dünyada az ya da çok artarken, belirgin bir şekilde genç yaşa doğru  kaymaktadır ! Dolayısı ile hekimler, sağlıklı kadınlar ve genç yaşta meme kanseri ile karşılaşan kadınlarda bu yeni duruma ayak uydurmak durumundalar. Önleyici yöntemlere, erken tanı, değişen cerrahi ve sistemik tedaviye, yeni takip kriterlerine ihtiyacımız vardır. En önemlisi genç insanın hayat kalitesini korumak, toplumsal üretkenliğini korumak, bazı durumlarda doğurganlığını korumak gibi ciddi problemlerin üstesinden gelmek durumundayız.

Genç yaşlarda giderek daha fazla meme kanserinin görülme  nedeni, doğum yapmamak veya  geç doğurmak (30 yaşından sonra) ,emzirmemek,   sigara, alkol, hormonlu yiyecekler tüketmek ,  xenoöstrojenler ( Paraben v.s ) gibi karsinojenlerle temas etmek, radyasyon olabilir. Belki de toplumsal farkındalığın artışı  tanısal çalışmaların daha erken başlatılması da daha fazla  tanıya neden olmaktadır. Hastalığın erken tanınmasını ve tanı konan olguların sosyal medyada daha fazla yayılmasını birlikte değerlendirmek gerekir.    Konunun bir başka  önemi, önünde uzun bir yaşam beklentisi olan, doğurganlık çağında olan genç insanın fizik, sosyal, psikolojik hayatı ile ilgilidir.    Ekonomik olarak da  genç hasta grubu, takip ve tedavi açısından topluma daha pahalıya neden olmaktadır. Öncelikle hasta, hayatının en verimli döneminde üretici olmaktan kısmen veya tamamen çıkmaktadır. Bu 1 yıl sürebileceği gibi, vahşi iş şartları nedeniyle süresiz de olabilmektedir. İşini kaybettiği için veya kariyer merdiveninde geriye düşen bir kadın,  meme kanserinden ölme korkusu yanında , sosyal statü kaybı nedeniyle muhtemelen daha büyük bir psikolojik baskı altına girer.  Hiç de kolay bir durum değil !

Buna karşılk  genç bir meme kanserli hastaya , sağlık personeli ve yakınları artmış bir empati ile yaklaşırlar ve hastanın iyileşmesi  için ellerinden ne geliyorsa enerjik bir şekilde uygularlar. Hastalık kür olmadan ilerlemeye devam ederse yeni ve az denenmiş bütün tedavi yöntemleri aylarca yıllarca denenmeye devam edilir. Relatif olarak daha iyi bir organ kapasitesi ve daha az kronik hastalığı olan hasta ilerlemekte olan hastalığa daha çok direnir ve bütün bu tedaviler doğal olarak ciddi bir ekonomik yük anlamına gelir. Bir hekim olarak  hastalığı   “ Ekonomik yük” olarak düşünmem söz konusu olamaz . Fakat Evre IV meme kanserinde  bugün, maalesef  kür olmadığını biliyoruz. Bazen bu dönemde bir ailenin küçücük bir umut için  bütün mal varlığını yok ettiğini  görüyorum. Bütün bunlar genç meme kanserini sosyal ve ekonomik olarak ciddi bir problem olarak karşımıza çıkarmaktadır.

Genç yaş meme kanserinin bazı özellikleri vardır:

–       Hastada ailevi / genetik yatkınlık nedeniyle, meme kanseri gelişmiş olabilir.  ( Hasta mutasyona uğramış kanser yapıcı genler taşıyor olabilir. BRCA 1 -2 v.b ). Bu takdirde iki taraflı meme kanseri  ve over kanseri gelişme ihtimali daha yüksektir. Birçok hastada Genetik danışmanlık gerekir.

–       35 yaş altında meme kanseri tanısı almış bir hastada BRCA 1-2 pozitiflik ihtimali % 9.4 dür ( Tüm popülasyonda % 0.2 ). Genetik danışmanlık sonucuna göre muhtemelen genetik testler gerekir.

–       Hastanın geçmişinde meme ya da göğüs bölgesine uygulanmış radyoterapi hikayesi olabilir.

–       Tanı koymak daha zor olabilir. Çünkü mammografi duyarlılığı, meme dokusunun “ Dens” yani yağ dokusundan fakir olması nedeniyle azalmıştır. Ultrasonografi daha iyi bir yöntemdir. Ancak meme ultrasonografisi, uygulamayı yapan kişiyle doğrudan ilgilidir. Tecrübeli bir radyoloğun gördüğü şüpheli bir lezyonu, bir başka radyolog hiç  farketmeyebilir.

Manyetik rezonans görüntüleme  (MRG), yüksek risk grubundaki kadınlarda ( Hodkin radyoterapisi, ailevi meme/over kanseri, geçmişte riskli bir biyopsi…….) tercih edilir. MRG’nin gereksiz   biyopsilere yol açma ihtimalinin yüksek olduğunu biliyoruz. MRG, meme içindeki lezyonların kanlanma patternini ortaya koyan bir yöntemdir. Anormal kanlanma meme kanseri için karakteristiktir. Ama meme içinde başka “ Kanser olmayan” lezyonlar da normal bir kanlanma göstermeyebiliyor. Dolayısı ile MRG de daima bir  ‘Over diagnosis’ ihtimali vardır. Bu durum lüzumsuz biyopsilere neden olmaktadır.

–       Zor tanı, geç tanı anlamına gelebilir.

–       Geç tanı  ileri evre meme kanseri anlamına gelebilir.

–       Genç meme kanserlerinin  histopatolojik olarak daha agressif olmaları kural değildir ( Yüksek Grade’li tümörler kural değildir ).

–       Duktal karsinoma insitu (DCIS) ve invaziv kanser birlikteliği daha yaşlı hastalara göre  daha az görülür.

–        Li – Fraumeni sendromu  nadir görülen bir sendromdur. Fakat çok genç meme kanserlilerde akla getirmek gerekir. Çünkü bu sendromda aynı zamanda sarkomlar, beyin tümörleri, böbrek üstü bezi tümörleri de görülür.

–       Cerrahi tedavide  hastalıklı olmayan memenin de alınması söz konusu olabilir (Profilaktik/koruyucu  mastektomi)

–       Ameliyat sırasında rekonstrüksiyon ( Silikon protez ya da hastanın kendi dokusu ile yeniden meme yapılması)  daha yaşlı hastalara göre daha sık uygulanan bir yöntemdir.

–       Tümör büyüklüğü küçük olsa da, koltuk altında lenf nodu metastazı olmasa da birçok Medikal Onkolog en az 4 kür kemoterapi vermeyi tercih eder. Yani hasta çoğu kez Kemoterapinin etkilerini derin bir şekilde yaşar ( Saç dökülmesi, bulantı, aşırı yorgunluk, bitkinlik, korku, unutkanlık gibi)

–       Östrojen reseptörü ( + ) olanlar Kemoterapi sonrası en az 5 yıl Tamoksifen alırlar.   ( Bugün  erken  evre  meme  kanserinde  adjuvant  endokrin tedavi –ET süresi 10 yıla uzatılmıştır !).

–       NOT: Adjuvant tedavi dendiğinde okuyucunun anlaması gereken, cerrahi tedavi ile tümör yok edildikten sonra, kanda, kemik iliğinde, v.s diğer organlarda tek tek ya da birkaç tane kalmış ama henüz büyüme potansiyeli olmayan kanserli hücrelerin yok edilmesidir.

–       Aslında genç hastalarda sistemik  adjuvant  tedavi olarak ( Yardımcı tedavi)  kemoterapi ile başlamak diye bir kural yoktur. Kemoterapi almadan sadece endokrin tedavi (ET) alabilecek çok sayıda hasta vardır. Tabii  ET’için için tümörün estrojen ve progesteron reseptörü  mutlaka pozitif olmalıdır. Bu pozitiflik oranı % 60 -70 gibi yüksek bir düzeyde  olmalıdır.  Batı Dünyasında , Tümör büyüklüğü < 2cm, lenf nodu negatif hastalarda Oncotype Dx adında bir genetik/moleküler araştırma yapılmaktadır. Oncotype Dx hastanın Kemoterapiye ihtiyaç duyup duymadığını  gösterir. Onkotype Dx ve Mammaprint  (70 gene dayanan başka bir araştırma şekli ) sayesinde tekrarlama açısından yüksek ve düşük riskli hastalar ayırd edilip adjuvant tedavi şekline karar verilmektedir. Ne yazık ki pahalı olması ve uzun sürmesi ( Tümör dokusu Avrupaya yollanıyor ) nedeniyle, devlet tarafından ödenmemesi nedeniyle ülkemizde Medikal Onkologlar genç hastalarına bu seçeneği nadiren anlatıyorlar. Adjuvant sistemik tedavi olarak öncelikle kemoterapi başlanıyor. Kemoterapi saonrası hastanın reseptörleri uygunsa Tamoksifen ile devam ediliyor.

–       Onkotype Dx’e başvurulmasa bile düşük KI- 67 proliferasyon indexi olan   genç bir hasta, sadece endokrin tedavi ile adjuvant tedavi alabileceğini bilmelidir. Aksiller lenf nodu metastazı olmayan, tümörü 1 cm cıvarında olan, yüksek ER, yüksek PR’ye sahip, % 20’nin altında KI- 67’si olan bir hastaya adjuvant tedavi olarak kemoterapi teklif edildiğinde,  hasta medikal Onkoloğuna mutlaka “ Kemoterapi” dışında bir tedavi seçeneği olup olmadığını sormalıdır.

–       Genç yaş hastasında Tripple negatif meme kanseri (TNBC) dedidiğimiz  Östrojen, Progesteron reseptör negatifliği ve  cerbB2 (HER2) negatifliği daha sıktır. TNBC bazı serilerde % 29 gibi yüksek oranlarda bildirilmiştir (Genel meme kanseri popülasyonun 1.5 – 2 misli).

–       Erken evre TNBC  hastalarının adjuvan / koruyucu tedavide  fayda görebilecekleri tek sistem Kemoterapidir. TNBC’liler  hormon tedavisi alamazlar. Çünkü tümör hücrelerinin Tamoksifene / Endokrin tedaviye yanıtı yoktur.

–       Genç olup hormon resptörü pozitif olan hastalar KT sonrası Tamoksifen alırlar. Ama Aromataz inhibitörleri (Aİ) alamazlar.Aromataz inhibitörü olan ilaçlar grubunda  Femera,  Arimidex,  ve Aromasin vardır. AI’lerini ancak menopoza girmiş meme kanserli hastalar alabilir. Ancak  genç hastalarda, Zoladex, Lucrin gibi LH/RH agonistleri ile menopoza gerçekleştirilir  ve o zaman Aromataz inhibitörleri ( Exemestan, v.s ) başlanabilir. Rekürrens riski yüksek genç kadınlarda  Over süpresyonu       (Lucrin) + Exemestan tedavisi sıklıkla uygulanmaktadır.

–       Bazı genç hastalar HER2 pozitiftir. Bu pek hoş bir durum değildir. HER2 pozitif hastalık daha agressif bir hastalıktır. Cerrahi şekli değişmese de      ( Meme korucu cerrahi pek ala yapılabilir) HER2 (+) hastalar mutlaka Herceptin alırlar. Herceptin, Dünyada kişiye/tümöre özgün tedavide kullanılan ilk ilaçlardan biridir. Ayda 1 kez, 1 yıl süre ile damar yoluyla adjuvant olarak verilir.  Genç hastalarda Herceptin iyi tolere edilir. Kardiyak toksisite yaşlı ve uzun süren tedavilerde ortaya çıkar.

–       Bazı genç meme kanserli hastalar kemoterapi sonrası tekrar normal mestruel sikluslarına dönerler.

–       4 kür kemoterapi ile kalıcı menopoza giren gençler de vardır.

–       4 kürden daha uzun ( 6, 8 gibi) süre kemoterapi gören kadınların kalıcı menopoza girme ihtimali çok yüksektir.

–       Genç meme kanserli kadınlarda doğurganlığın korunması önemli bir konudur. Kendiliğinden olan gebeliklerin meme kanseri nüksü açısından bir riskinin olmadığı bilinmemektedir. Ancak bu ihtimal 40’lı yaşalardaki bir hasta %5’ler cıvarındadır.

–       Doğurganlığın korunması için çeşitli yöntemler vardır. Bu yöntemler hastalara kemoterapi başlamadan önce anlatılmalıdır. Başarı şanslarının çok yüksek olmadığını hasta bimelidir.

–       Normal periyodik vajinal kanamalar doğurganlığın normal düzeylerde olduğunu göstermez. AMH ( Antimüllerian hormon) düzeyleri düşük olan kadınların spontan (Kendiliğinden) gebelik ihtimali düşüktür.

–       Genç meme kanserlerinde adjuvant kemoterapi sonrası tüp bebek uygulaması (Kullanılacak olan hormonlar nedeniyle) bugün için sakıncalı kabul edilmektedir.

–       Tamoksifen tedavisi sırasında gebelik kontrendikedir.

–       Kemoterapi görecek genç kadınlar sonradan çocuk sahibi olmak isterlerse uygulanacak yöntemler konusunda yönlendirilmeleri ( Jinekolojik konsültasyon) gerekir. Bilgilendirme Kemoterapi başlamadan önce yapılmalıdır.  O sırada eşi ya da bir partneri olmayan kadınlar bile kendilerine KT öncesi bilgi verilmediğinden şikayet etmektedirler. Çünkü KT sonrası kalıcı menopoza giren kadınlar, KT öncesi yumurta , over dokusu, dondurmadıkları için öfkelidirler ( Aslında tüm önlemlere rağmen  başarı şansı düşüktür)

–       Bazı gençlerde Tamoksifen tedavisi sırasında E2 ( Östrodiol ) düzeyleri çok yükselir. Çok yüksek E2 düzeyleri  over hiperstimülasyonu ve endometrium hiperplazisine neden olabilirler.

–       Tamox alan hastalarda  yüksek  E2 düzeylerinin  meme dokusu üzerine zararlı bir etkisinin olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir.

Genç meme kanserli hastaya yaklaşım :

Bu yazının konusu  Cerahi tedavinin şekli, uygulaması, sonuçları değildir. Asıl konu cerrahi ve radyoterapinin dışındaki sistemik tedavidir.     Sistemik  adjuvant tedavideki Kemoterapi uygulaması da konumuz dışıdır.

Odaklanacağımız yer hormonoterapi / Endokrin tedavi (ET) ve hormonoterapinin etkilerini tartışmaktır.

Ancak çok kısaca, genç hastalarda meme kanseri tanısı konduktan ve cerrahi tedaviye başlamadan önce,  uzak organ taramalarının yapılmasının faydalı olacağını belirtmek isterim. Özellikle TNBC’li ( Üçlü negatif meme kanseri) hastalarda Beyin metastazı olup olmadığı araştırılmalıdır. Cerrahi tedavi öncesi  uzak organ taramalarında Akciğer CT, karın USG, kemik sintigrafisi rutin olarak  yapılır. Bu araştırmalarda problem yoksa, metastaz tesbit edilmezse, cerrahi tedavi planlanır. Bugün PET-CT ile cerrahi öncesi vücut taraması yapmak rutin değildir. Ama yapılabilir. PET-CT  kemik, karaciğer, akciğer metastazları dışında beyin metastazı hakkında da bilgi verir.

Cerrahi tedavi öncesi uzak organ metastazı saptanan hastalarda tedaviye,  sistemik tedavi başlanır. Artık bu adjuvant tedavi değildir. Adı sistemik metastaz tedavisidir. Hastalık artık evre IV meme kanseri / İleri evre meme kanseri diye bilinir. Genç hasta için sistemik metastaz tedavisinin başlangıcı hemen daima Kemoterapi ile dir. İlerleyen zaman içinde başka sistemik tedavi seçenekleri gündeme gelir. Daha önce anlattıklarımız, verdiğimiz bilgiler erken evre meme kanseri ile ilgili idi.

Günümüzde giderek artan bir sıklıkta, neo – adjuvant  tedavi uygulanmakatadır. Neo-adjuvant tedavi evre IV olmayan hastalarda  ama büyük tümörlerde ve / veya belirgin aksiller (koltuk altı) lenf nodu metastazlarında kullanılan bir yöntemdir. Genç hastalarda en az 4 kür Kemoterapiden sonra tümör küçülür ve meme koruyucu cerrahi yapılabilir. Neo – adjuvant tedavi gören hastaların hastalığına lokal ileri evre meme kanseri denmektedir.

Cerrahi tedavide, genç hastalarda, daha yaşlı gruba göre  bilateral mastektomi ve çoğunlukla aynı seansta rekonstrüksiyon daha  sık yapılmaktadır. Bu işlemin her zaman bilimsel bir nedeni yoktur. Daha çok hastanın ileriki yıllar ile ilgili endişesinin ( Diğer memede de kanser gelişimi riski) cerrah tarafından liberal bir şekilde karşılanması ile ilgilidir. Dolayısı ile  gençlerde daha az meme koruyucu  cerrahi ( MKC) yapılmaktadır.  MKC’nin daha nadir yapılması daha az radyoterapi uygulaması anlamına gelir. Eğer Angelina Jolie ile birlikte daha 2-3 tanınmış sinema artisti her iki memesini aldırsaydı, bugün muhtemelen parası olan her kadının iki memesi yerine iki silikonu olacaktı.  Bu tür yaklaşımlar genetik danışmanlık ve genetik testlerden sonra yapılmalıdır.

Genç, Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvant Endokrin Tedavi

Hormon reseptörleri ( ER, PR ) yüksek oranda pozitif meme kanserleri uslu ve iyi meme kanserleridir. Kanser hücrelerinin çoğalması ortamdaki Östrojene bağlıdır. Östrojeni ortamdan yok ederseniz kanser hücreleri çıldırır ve kendilerini yok ederler. Endokrin (ET)  adjuvant tedavi bu temele dayanır.

Günümüzde ET yaygın olarak kullanılmaktadır. Hatta kanser gelişmeden önce, meme kanseri gelişimi açısından yüksek risk taşıyan bazı kadınlara koruyucu amaçlı, endokrin tedavi başlanmaktadır. Chemoprevention ( İlaçla önleme, koruma, risk azaltma )  menopoz öncesi Tamoksifen ile, menopozda  Raloksifen, Femera ile yapılmaktadır.

Adjuvant tedavi olarak en fazla kullanılan ilaç Tamoksifendir.  Tamoksifen kullanımının 5 yıldan 10 yıla uzamış olması bu ilaç hakkında  hastaların ve hekimlerin çok daha fazla bilgi sahibi olmasını gerekli kılmaktadır.

Genç kadınlarda ENDOKRİN TEDAVİDE Adjuvant amaçlı  KULLANILAN İLAÇLAR

  • Tamoksifen
  • Tamoksifen + Zoladex ( LH/RH agonisti) *
  • Aromasin (Exemesthane) + Zoladex *

*Tamoksifen dışında iki seçenekte de hasta menopoza girer. Zoladex over süpresyonu yaptığı için Östrodiol ( E2 ) düzeyleri çok düşer. Menopoz semptomları gelişir. Hastaların hemen hiçbiri adet görmez ama bazı hastalarda E2 düzeylerinin yeterince düşmediği bildirilmiştir ( % 20 ! )

Aromasin gibi Aromataz inhibitörleri sadece menopoza girmiş kadınlarda kullanılır. Menopoz kendiliğinden gelişmiş olabileceği, suni olarak Lucrin enjeksiyonları ile de geliştirilmiş olabilir.

Tamoksifen ( Nolvadex ) ve Tamoksifenin etki mekanizması :

Günümüzde milyonlarca meme kanseri tedavisi görmekte olan kadın ( Bir kısmı ajuvant, bir kısmı metastatik hastalık ) Tamoksifen kullanmaktadır. Geçmişte adjuvant ( Koruyucu)  5 yıl kullanma süresi esas iken, şimdi bu sürenin 10 yıla uzamış olması adjuvant tedavinin kapsamını karmaşık hale getirmiştir.

Tamoksifen  meme epiteli üzerinde antagonist etki gösterir. Yani meme dokusunun çoğalmasını durdurur.  Fakat rahim ( Uterus – Endometrium ), kemik gibi organlar üzerinde kısmi östrojenik, kısmi antiöstrojenik etkiye sahip bir ilaçtır. Endometrial hiperplaziye neden olabilir( Uterusun içini döşeyen, menstruel siklus sırasında kalınlaşan, incelen, kanayan doku). Tamoksifenin  meme dokusunda damarlanmayı, damar artışını azalttığına dair bulgular da vardır. Bilindiği gibi tümörler büyüyebilmek için kendi damarlarını kendileri üretirler. Yeterince yeni damar ( Neovaskülarizasyon) oluşumu olmazsa tümör büyüyemez, nekroza uğrar belki de yok olur.

Tamoksifen ve diğer endokrin tedavi yöntemleri, Kemoterapiden farklı olarak meme kanseri hücresini öldürmez ( Öldürmek: Sitotoksik etki), çoğalmasını ve gelişmesini yavaşlatır ( Sitostatik etki).   Yani ET tedavi sitostatik bir tedavidir. Ama bu küçümsenecek bir konu değildir. Sitostatik etki insan organizmasına tümörü yok etmek için fırsat verir. Burada immünite, apoptotik mekanizmalar, toksik T hücreleri v.s birçok yöntem rol oynar.

Selektif Östrojen reseptör modülatörleri arasında (SERM)  en eskisi ve en tanınmışıdır. 1967 yılında tıbbın hizmetine girmiştir. Ama ABD’nin direnişi nedeniyle bütün dünyada standart kullanımı yıllar sonra olmuştur.

Tamoksifen kendisi bir ‘ Ön’ ilaçtır. Karaciğerde metabolize edildikten sonra aktif form olan  Endoksifen  asıl etkili ilaçtır. Endoksifen meme epiteline  kuvvetle bağlanır  E2’nin stimülasyonu durdurur.

Tamoksifen meme kanserli hastalarda birkaç nedenle kullanılır: 1- Cerrahi tedaviden ve Kemoterapiden sonra Kemoterapiye ek olarak adjuvant     (Yardımcı) amaçlı. 2- Cerrahi tedaviden sonra Kemoterapi gerektirmeyen durumlarda tek başına  sistemik yardımcı tedavi olarak  3-  Metastaz yapmış, evre IV’e ulaşmış meme kanseri hastalığında tedavi edici olarak. 4 – Çok nadiren cerrahi öncesi tümör kitlesinin küçültülmesi amacıyla (Neoadjuvan/Primer hormonoterapi olarak)

NOT: Adjuvant tedavi dendiğinde okuyucunun anlaması gereken, cerrahi tedavi ile tümör yok edildikten sonra, kanda, kemik iliğinde, v.s diğer organlarda tek tek ya da birkaç tane kalmış ama henüz büyüme potansiyeli olmayan kanserli hücrelerin yok edilmesidir. Meme kanseri tanısı almış hastaların büyük bir çoğunluğu adjuvant tedavi gerektirir. Adj. Tedavi hastalıksız yaşam süresini ve yaşam süresini uzatmaktadır. Bu uzun yıllardır bilinen bir gerçektir. Pek az hastanın adjuvant tedavi gereksinimi yoktur ( İleri yaş, tümör < 5mm, grade I tümör, ER +, PR +, HER2 -, aksiller LN metastazı yok, tümörde lenfovasküler invazyon yok, KI – 67 % 5 )

Tamoksifen kullanımı için olmazsa olmaz şart, hastada tesbit edilen meme kanserinin Östrojen ve progesteronunun var olması yani pozitifliğidir. Yani tümör hücrelerinin içinde östrojenin bağlanabileceği bir reseptör (R) bulunmalıdır. ER negatif bir hastada ne koruyucu amaçla ne de tedavi amacıyla Tamox kullanılmaz. Bunun tek bir istisnası vardır :  Meme kanseri tanısı almamış ama meme kanseri gelişme ihtimali yüksek kadınlar ( Batı toplumlarında bir kadının hayatı boyunca meme kanseri olma ihtimali % 12 dir. Bundan  en az 2 misli daha fazla riski olan kadınlar yüksek riskli kadınlardır) koruyucu amaçlı Tamoksifen alabilirler. Okuyucu şöyle düşünebilir : Peki kanser gelişecekse bile bunun ER (+) olacağını nerden biliyoruz ? Bilmiyoruz, tahmin ediyoruz. Bildiğimiz, tüm meme kanserlerinin % 70’nin ER(+) olduğu. Bir de yapılan çalışmalar göstermiş ki, meme kanserli bir kadında Tamox kullanıldığında diğer memede zaman içinde gelişmesi beklenen kanser oranı % 50 azalıyor. Yani sağlam ama yüksek riskli memede Tamox’un koruyucu etkisi var. Bu iki bilgi klinisyenin uygun gördüğü ve hastanın da kabul ettiği durumlarda Tamox’un meme kanseri tanısı almadan, pür koruyucu amaçla kullanılmasını uygun kılıyor.

Bilgi için : Tamoksifen dışında, Raloksifen ( Evista ), Letrozol ( Femera) da risk azaltıcı tedavide kullanılır. Evista ve Femera , Tamoksifenden farklı olarak sadece menopozda olan sağlıklı kadınlarda kullanılabilir. Evista 60mg/gün aynı zamanda postmenopozal kadınlarda Osteoporoz tedavisinde de kullanılan önemli bir ilaçtır.

Tamoksifen günde 20 mg dozda kullanılmaktadır. Uzun zamandan beri çok sık kullanılan bir ilaç olmasına rağmen günde 20 mg’dan daha az dozlarda kullanılıp kullanılmayacağı çok fazla araştırılmamıştır. Daha düşük dozların yeterli olabileceği ile ilgili yayınlar olmasına rağmen bütün Dünya günde 20 mg dozu tercih etmektedir.  Yarılanma süresi 5-7 gün olduğu için 20 mg doz bir kerede de alınabilir.

Daha önce söylediğimiz gibi ,Tamoksifen karaciğerde metabolize olduktan sonra ortaya çıkan Endoksifen asıl aktif metabolittir. Endoksifen  başta  SSRI ( Selektif serotonin reuptake inhibitörleri) grubu antidepressanlar olmak üzere birçok ilaçtan  olumsuz etkilenir. Tamoksifene bağlı vazomotor reaksiyonlar geliştiğinde (Kendini kötü hissetme, sıcak basması, terleme, adet düzensizliği , unutkanlık, şişkinlik ……..)  antidepressan  kullanımı  bu yan etkileri  azaltabililir. Tercih edilecek antidepressan Effexor olmalıdır.  Effexor ,Tamoksifen metabolizmasını bozmaz. Effexordeki en önemli problem 150 mg gibi yüksek dozlara çıkıldığında asla aniden kesilememesidir. Kesilmesi birkaç ay gerektirir,  dozu çok yavaş bir şekilde azaltmak gerekir. Aniden kesilirse şiddetli semptomlar ortaya çıkar.  Effexor, serotonin-norepinefrin reuptake inhibitörüdür. Tipik bir SSRI değildir.  Paroxetin ( Paxil ), endoksifen oluşumunu en fazla bozan ilaçtır. Tipik bir SSRI dir. Kesinlikle kullanılmamalıdır.        Cipram ( Citolopram ) ismindeki SSRI grubundan olan antidpressan da Tamoksifen kullanan hastalar için ilk tercih olmamakla beraber uygundur.

Not: Okuyucu Tamoksifen kullanan hastalara liberal bir şekilde  antidepressan da verilmelidir gibi bir sonuç çıkarmamalıdır. Ancak bazen ilaca bağlı  etkiler yanında  hastalarda gerçekten majör depresyon gelişebilir. Tedavi gerekebilir. Bazı psikiyatristler SSRI – Endoksifen ilişkisinden haberdar olmayabilir. Antidepressan yazmaya meraklı diğer klinisyenler de lüzumundan fazla antidepressan yazabiliyorlar. Burda doğru yolu bulmak ve doğru ilacı kullanmak gerekir.

Bu arada konumuzla ilgisiz ama hatırlatmak istedim: Kemoterapi genç kadınlarda geçici bile olsa çok ciddi over süpresyonu yaptığı için , kemoterapi  sırasında çok daha şiddetli, terleme, uykusuzluk, sıcak basması görülür.

Tamoksifen meme kanserinde koruyucu amaçlı 5 yıl süre ile kullanılır. Bu klasik bilgi birkaç yıl önce değişmiştir. Tamoksifenin 10 yıl süre ile kullanılması önerilmektedir. Bu konudaki bilgiler bana göre çok  net değildir.

Metastatik hastalıkta Tamoksifen kullanımı sırasında Tamoksifen direnci geliştiğini biliyoruz. Tedavi sırasında direnç gelişebiliyorsa, rekürrens önleyici tedavi sırasında koruyucu etkisi kaybolamazmı ?  10 yıl boyunca bunun doğru olduğunu sadece hastalık nüks ederse mi anlayacağız ? Bugün Tamoksifen direncinin mekanizmasını anlamak için çok fazla çaba sarfedilmektedir. Bu direncin kırılması için birçok çalışma vardır.  Henüz pratiğe yansıyan bir durum yoktur.

Daha da tuhaf olan  ve tartışılmayan : Metastaz gelişen hastalarda Tamoksifen direnci bolca tartışılırken, koruyucu amaçlı kullanımda 5 yıl içinde veya 10 yıl içinde direnç gelişmesi söz konusu olamaz mı ? Direnç gelişirse ve hastalık da nüks etmezse bunu nasıl anlayacağız?  Yani hasta ilacı boşuna mı alıyor olacak ? Ayrıca Tamoksifen kullanan her meme kanseri tedavisi görmüş insan 10 yıl süre ile mi Tamoksifen kullanmalıdır ? Eskisi gibi  5  yıl kullanacak bir grup yok mu dur ? Tamoksifen kullanırken menopoza giren kadınların hepsinde  Tamoksifen bırakılıp Femera, Aromasin ya da Arimidex’e geçilecek midir ? Bu soruların cevabı günümüzde hala çok net değildir. Mart 2016 Amsterdamdaki meme kanseri kongresinde bu konuya bir miktar değinildi. 5 yıldan daha kısa süreli endokrin tedavi alabilecek biri yoktur dendi. Ancak rekürrens riski yüksek olan bir hastada tedavi süresi uzun olmalıdır dendi. Yani  bireysel yaklaşım çok önemli. Tabii  hastanın bilgilendirilmesi, hastaya da danışılması da çok önemlidir. Ne yazık ki hapı 10 yıl yutacak olan hasta neden yutacağını bilmiyor. Bilgilendirilmiyor.

Tamoksifenin  Yan Etkileri:

Not:  Genç meme kanserli hastaların  %50  kadarı, önce Kemoterapi sonra  Tamoksifen alırlar. Bu oran sanıyorum ülkemizde  biraz daha yüksek . Dolayısı ile bu hastalarda Kemoterapinin yan etkileri tamamen sona ermeden Tamoksifene  başlanmasıyla, Tamoksifenin de yan etkileri  görülmeye başlanır.  Adjuvant tedaviye Kemoterapi ile başlayan hastalarda ( Ardışık tedavi ) problemlerin daha fazla olduğunu tahmin etmek çok zor değildir. Aşağıda sadece Tamoksifenin bilinen yan etkileri sıralanmıştır.

*Over hiperstimulasyonu  ve  premenopozal kadınlarda yüksek  E,2 düzeyleri

* Over hiperstimülasyonuna bağlı Over kistleri.   Jinekoloğun bilgilendirilmesi , yaklaşımı  bu durumda çok önemli. Çünkü sadece sıvı içeren over kistleri nadiren ameliyat gerektirirler.

*Endometrium hiperplazisi, endometrial polipler,  çok nadiren endometrium kanseri

*Adet düzensizliği,

*Menopoza benzer vazomotor reaksiyonlar  ( Terleme, sıcak basması gibi )

* Derin ven trombozu (Toplar Damar Pıhtılaşması)  ( Sigara içenler daha riskli )

*Beyin damarlarının tıkanması Stroke / inme  ( Sigara içenler daha riskli)

*Pulmoner emboli ( Bacaklarda oluşan pıhtının akciğere gitmesi ve orda damar   tıkanıklığına neden olması). Sigara içmek riski arttırıyor.

*Bazı hastalarda kanda Trigliserid yükselmesi

*Karaciğer steatozu (Yağlanma)

*Kilo alımı ? ( Hareketsizlikle ilgili olabilir )

*Lipid profil bozukluğu (Kolesterol Yüksekliği)

*Katarakt ve diğer göz problemleri

*Renkleri farklı görmek, nadiren retina ( göz dibi) problemleri

* Oldukça nadir görülen trombositopeni ve ALT yüksekliği. Bu ikisi farklı organ sistemlerine ait problemler. Trombositopeni  kanda pıhtılaşmayı sağlayan hücre parçacıklarının sayısında azalma demek. Ancak Trombositlerin sayıca yeterli olsalar da fonksiyonları bozuk olabilir ve kanamaya eğilim artabilir. Yıllardır Tamox kullanan bir hekim olarak söylemeliyim ki, bu komplikasyonları hiç ciddiye almayın. ALT yüksekliği ya da Trombositopeni nedeniyle gastro-enteroloji ve hematoloji konsültasyonu gereken hiçbir hastam olmadı.

*Uykusuzluk

Uykusuzluk, Femera, Arimidex gibi aromataz inhibitörlerine göre daha düşük şiddette ve daha nadir görülür. Gene de hastanın bilgilendirilmesi gerekir. Önlem alınması gerekebilir.

*Unutkanlık / Algı bozuklukları

Bu yan etki bence çok önemli. Az ya da çok her hastada oluyor. Yaşam kalitesini çok düşürebilecek  bir durum.  Hasta, öğretmen, öğretim üyesi, tiyatro sanatçısı,  gibi öncelikle kognitif fonksiyonları ile hayatını sürdüren biriyse durumu çok sıkıntılı olabilir. Tedavisi de yok. Hastaya sadece başka metodlarla bu işin üstesinden gelmeye çalışması öğretilebiliyor. Mesela daha çok yazılı not alması öğretilebilir. Ama tam dersin ortasında aniden unutan öğretmene ne yapmalı ? Burda problem büyük.

*Libido azalması

Genç kadınlar için gene çok önemli olduğunu düşünüyorum. Çünkü kronik bir sorun. Aile düzenini bozabileceği gibi, kişiyi depresyona da itebilir. Bir hastamdan Tamoksifene başladıktan sonra mastürbasyon bile yapmak istemiyorum diye bir şikayet aldım. Aynı hastam, mastürbasyon yapmak içimden gelmezken eşimle birlikte olmayı nasıl isteyebilirim ki diye sordu. Bu sorunun cevabını bilmiyorum. Sorunun ilgili eş/partner tarafından ne kadar kavrandığı hakkında ise hiçbir bir fikrim yok.

*Premenopozal kadınlarda kemik kaybı ( Menopozdaki kadınlara göre  tam  tersine bir etki söz konusu )

Sayılan yan etkilerden çoğu oldukça nadir. Mesela şimdiye kadar endometrium kanseri olan hiç hastam olmadı. İnme inen hiç hastam olmadı. Bir hastamda bacağında derin ven trombozu gelişti. Tedavi ile iyileşti.  Belki Tamoksifen alırken safra kesesi ameliyatı ya da meme rekonstrüksiyonu geçirecek olan hastalara 2 hafta süre ( Ameliyattan bir hafta önce ve ameliyattan bir hafta sonra)  Tamoksifeni kesmeleri gerektiğini birkaç kere hatırlatmak gerekir.     Ama sıcak basması, depresyon benzeri dugu durum değişiklikleri ve unutkanlık   Tamoksifen kullanan  hastalarda çok sık ortaya çıkıyor. Cinsel yaşamda  geri gidiş, partner kaybı, seksüel yaşamda geri gidişe bağlı depresyon ülkemizde henüz bir tabu olduğu için bu konuda veri sahibi olmak zor, ama sanırım bu konu unutkanlık kadar ciddi.

Önemli : İnsanlar genetik alt yapılarına göre Tamoksifenden tam yararlanırlar, ya da yeterince yararlanamazlar.  Karaciğerde bulunan CYP2D6 enziminin genetik varyasyonları “ Faydalanma derecesi “  ile ilgili  klinik sonuçları ortaya çıkarır. Genotip araştırması kimlerin Tamoksifenden faydalanmayacağını ortaya koyabilir. Araştırmalar hastaların %  7 – 10’nunun anlatılan nedenle Tamoksifenden hiç  yararlanmadığını ortaya koymuştur. Ama günümüz pratiğinde ülkemizde hiç kullanılmıyor.

Önemli: Tamoksifen  gebelikte ve emzirme döneminde kullanılmaz

Buradan çıkan bir sonuç daha var: 10 yıl Tamoksifen kullanacak olan kadın gebelik  arzusu varsa vaz geçmesi gerekiyor ! Ya da  nüks riskini göze alıp Tamoksifeni bırakması gerekiyor.

Tamoksifen Tedavisi sırasında ortaya Çıkan Yüksek E2 düzeyleri:

Günde 20 mg dozda kullanılmaya başlanan Tamox. en geç   3 ay sonra E2 düzeyi açısından zirve yapar, sonra bir miktar düşer ve hastadan hastaya değişmek üzere ya, çok yüksek düzeylerde kalır ( 1000 – 1500 pikogram/ml ) veya yüksek düzeylerde kalır ( 500 pg/ml düzeylerde) . Tabii E2 ölçümünün mens  başlangıcından kaç gün sonra yapıldığı önemli. Bence maksimum değeri görmek için 15.gün uygun.

Over hiperstimulasyonu sonucu ortaya çıkan yüksek E2 değerlerinin , üzerinde yeterince durulmayan bir konu olduğunu düşünüyorum. Eğer Tamoksifen  kanserli ya da prekanseröz hücreleri yok edebilen bir ilaç olsaydı problem olmayacaktı, fakat Tamoksifen sitostatiktir, kötü hücrelerin çoğalmasını durdurur, onları yok edemez. Bu etkisi de ‘ Competetive’ dir. Yani  Estrodiol ve Tamoksifen arasında bir yarış vardır. Ortamda bulunan yüksek  E2 miktarına göre Tamoksifenin etkisi azalıyor olabilir.

Normal mens gören bazı hastaların sikluslarının herhangi bir gününde (Normalde kanama başladıktan 3 gün sonra E2 en düşük düzeydedir ) kanda E2 bakıldığında 500 – 1500 pg/ml gibi çok yüksek düzeylere çıktığı görülmektedir. Acaba yüksek Östrodiol düzeyleri, yarışma ortamında galip gelerek Endoksifenin östrojen reseptörlerine bağlanmasını azaltıyor mu ? Tamoksifenin koruyucu ve tedavi edici etkisi azalıyor mu ?

Doğal olarak bu çok önemli bir problemdir. Bu konu ile ilgili yayın  azdır. Bir kere hekimler, adet gören ve Tamoksifen kullanan hastalarında rutin E2 tayini yapmamaktalar. Dolayısı ile hastanın E2 düzeyinin farkında değiller.

Birçok kez jinekolog ve medikal Onkolog rutin E2 düzeyi baktırmadığı için bu durum çoğu kez gözden kaçmaktadır. Ben premenopozal  olan ve Tamoksifen alan hastalarımda sıklıkla E2 bakmaktayım. Her hastamda yükselmediğini ya da çok yükselmediğini görüyorum. Ama bazı hastalarda çok yükseliyor.

Tuhafıma giden rutin E2 baktırmayan hekimlerin tesadüfen yüksek değerler ile karşılaşınca paniklemeleri  ve hemen Zoladex ve Lucrine başlamak istemeleri !

Son katıldığım meme kongresinde ( 10 -12 Mart 2016 Amsterdam, Avrupa meme kongresi) bu konu tartışıldı. Dr. Olivia Pagani ( Endokrin Tedavide tanınmış, önemli bir İsviçreli onkolog) ET’de  Tamoksifen  kullanımı sırasında E2 ölçümünün güvenilir olmadığını, çok fazla anlam taşımadığını söyledi. Adjuvant Tedavinin E2 düzeylerine göre yönlendirilmemesi gerektiğini belirtti.

Dr. Pagani daha çok ET’nin ( Endokrin tedavi ),  genel olarak etkinliğinden söz etti. Paganiye göre ET genç kadınlarda sıklıkla başvurulacak bir yöntem. Üstelik kemoterapi olmadan !. Lenf nodu pozitifliğinde bile ( 1-3) ET ilk başvurulacak yöntem olabilir.  Ancak 35 yaş altında tek başına sadece Tamoksifen kullanmanın doğru olmadığını vurguladı. Çok genç hastalarda ( 35 yaş altı)  hastayı LH/RH agonistleri ile önce menopoza sokmak sonra Exemesthane           ( Aromasin) başlamak gerektiğini söyledi. 35 yaş üstünde sadece Tamoksifen verilebilir, ancak hastanın tümör özellikleri nüks açısından düşük risk taşımalıdır. Nüks riski yüksek olan hastalarda hastanın over fonksiyonunu süpresse etmek gerekir. Sonuç olarak Dr. Pagani,  ET’de kullanılan yöntem seçiminde hastanın nüks riskine göre bir yaklaşım gerektiğini belirtti. Söylediği en önemli şeylerden birisi ise eğer hasta eğer over  süpresyonu nedeniyle ciddi problemler yaşarsa, hayat kalitesi çok bozulursa bundan vazgeçip Tamoksifene geri dönmek gerekir dedi. Çünkü hastanın her türlü tedaviyi red etme ihtimali var

Prof. Dr. Dilek Dinçol, Türkiyede   saygı duyduğum, bilgisine ve tecrübesine güvendiğim medikal Onkologların başında gelir. Nisan 2016 daki bir toplantıda Dilek hoca da yüksek E2 değerlerinden  kaygı duyduğunu ama bununla ilgili bir çalışma olmadığı için şimdilik bunu yok saymaktan başka bir çaremiz olmadığını belirtti. Dünya literatünde  E2 düzeyi gözardı edilerek yapılan çalışmaların hepsinde Tamoksifenin faydasının kesin olarak gösterildiğini hatırlattı. Şimdilik aksini ispatlayacak bir çalışma yok doğru kabul edeceğiz. Ben gene de yüksek E2 düzeylerinin not edilmesi gerektiğini, bu bilginin hastayla paylaşılması gerektiğini düşünüyorum. Bu konuda bilgimizin yetersiz olduğunu hastada bilmelidr. Vurgulanması gereken konu: E2 düzeyi çok yüksek her kadının  Zoladex ile menopoza sokulmasına gerek olmadığıdır !

Tamoksifen + Yüksek E 2değerlerinde  LH / RH Agonisti kullanmak gerekir mi?

Zoladex, Lucrin gibi bazı ilaçlar depo formülleriyle ( Ayda bir kez, 3 ayda bir kez) normal mens gören bir kadına uygulandığında geçici menopoz gelişir. Bu ilaçlar Hipofizden salgılanan FSH ve LH hormonunu baskı altına alarak  E2 düzeyini düşürürler. E2 düzeyi o kadar çok düşer ki  hasta adet görmez ve geçici menopoz gelişir. Etkilerinin 3 ay sürdüğü söylense de benim gözlemlerime göre etki bazen 1 yıl kadar sürüyor !

Zoladex  28 günde 1 kez cilt altına, 3.6 mg şeklinde de yapılmaktadır.

İşte bazı Medikal Onkologlar genç hastalarda E2 etkisinin meme dokusu üzerine zararlı etkisini göz önüne alarak Tamoksifen kullanımı ile menopoz gelişmeyen hastalarda ya da E2 düzeyleri çok yüksek ( 1000 – 1500 pg/ml ?) hastalarda  LH/RH agonisti kullanmaktadırlar. Bu depo ilaçlar kullanıldığında hastalarda E2 düzeyi hemen düşüyor. Ancak yan etkileri de ciddi. Ancak daha önce belirttiğim gibi Dr. Olivia Pagani Amsterdam’daki kongrede  Tamoksifen + Zoladex kullanımı için endikasyonun Tamoksifen kullanılırken yüksek E2 düzeyleri gözlenmesi ile ilgili olmadığını, hastanın nüks riski ile ilgili olduğunu belirtti. Örnek vermek gerekirse, 43 yaşında iki hastamız olsun, A hastasında Tümör 11 mm, grade 2, lenf nodu metastazı yok. B hastasında Tümör 18 mm, grade 3, 1 adet makroskopik lenf nodu metastazı var. Normalde A hastası sadece Tamoksifen alacak, B hastası Tamoksifen + Zoladex alacak.

Zoladex , Lucrin gibi depo LH/RH agonistleri  tamamen masum ilaçlar değiller.  Genç kadınlarda ciddi kilo alımına ve  ciddi  menopoz semptomlarına neden oluyorlar.

Kilo alımı eğer insülin direncini  ortaya çıkaracaksa  başlı başına bir problem. Çünkü artmış insülin direnci belki de meme kanser riski için kendi başına  bir risk  faktörü. Mutlaka tedavi edilmeli. Hastanın hayatına Metformin gibi bir ilaç daha giriyor. Kilo alımı doğal olarak genç kadının beden imaj algısını da bozuyor.  Bu ilaçlar Tamoksifenle birlikte cinsel arzuyu da azaltıyor, buna kilo alımını da eklersek psikolojik olarak  hoş olmayan  sonuçlarla karşılaşıyoruz.  Genç bir kadının  menopoza bağlı vazomotor reaksiyonlarla baş etmesi de 55 yaşındaki bir kadına göre daha zor. Çoğunlukla aktif bir iş hayatı olan genç kadınlar gece srılsıklam terleyip uyanınca , uykusuzluk nedeniyle  mesaileri de verimsiz oluyor. Kadın ben herhalde çok hastayım ki beni bu kadar ciddi tedavi ediyorlar diye düşünüyor. Depresyon hiç nadir değil.

Sayılan nedenlerle  2-5 yıl süre ile LH/RH agonisti başlarken iyi düşünmek gerkir. Bir kere yüksek E2 düzeylerinin over hiperstimulasyonu ve endometrium hiperplazisi yapabileceği iyi biliniyor. Jinekolojik patoloji, tehlikeli bir düzeye ulaşırsa LH/RH agonisti kullanmanın faydası, zararından daha çok olacaktır.    Asıl önemli konu 1000 -1500 pg/ml ye ulaşmış E2 düzeyi meme kanseri nüksünü arttırır mı arttırmaz mı ? Bu konu ile ilgili bilgiler çok net değil. Bazı makaleler sadece Tamoksifen ve Tamoksifen + LH/ RH agonisti kullanan hastaları karşılaştırmış. Sadece Tamox kullananlar dezavantajlı gibi görünüyor.

Gene bir Çin araştırmasında Tamoksifen + Zoladex kullanılan hastalarda mammografik meme dansitesinin , sadece Tamox alan gruba göre daha fazla azaldığı gösterilmiş. Bilindiği gibi artmış mammografik dansite tek başına meme kanseri açısından bir risk faktörüdür. Okuyucuların dikkatine : Bu  çalışmada sadece Tamox alan hastalarda da mammografik dansitenin bir miktar azaldığının gösterildiğinin  hatırlatalım.  Mammografik dansite azalması sadece Tamox alanlarda daha az olmasına rağmen rekürrens açısından da iki grup arasında bir fark olmadığı belirtilmiştir. Ama bence izlem süresi çok kısa olduğu için yorum yapılacak bir durum yoktur.  Daha önce belirtildiği gibi hasta 35 yaşından genç değilse, tümör özellikleri ileriki yıllarda yüksek rekürrens riski göstermiyorsa tek başına Tamoksifen kullanılır. Tamoksifen + Zoladex kullanan hastalarda yaşam kalitesi çok düşerse ve hasta tedaviyi bırakacaksa, Zoladexden vaz geçmek daha akıllıcadır.

Tamoksifen  Direnci

Endokrin tedavi metodları ( Tamoksifen,  Femera,  Aromasin)   zaman içinde etkisiz hale gelebilirler. Nadir olmayarak karşılaşılan bu durumda  tümör tamamen yok olmuşken nüks eder ya da büyümesi durmuşken tekrar büyümeye başlar. Endokrin tedavisi sürerken gelişen bu duruma “ Direnç gelişimi ” denmektedir.

Tamoksifen en sık ve fazla kullanılan endokrin tedavi metodu olduğu için en fazla direnç de klinik olarak Tamoksifen kullanımı sırasında görülmektedir.

Günümüzde Kemoterapi sonrası ikincil adjuvant tedavide ya da Kemoterapi kullanılmadan primer / birincil adjuvant tedavide, tedavi sırasında direnç geliştiğini önceden bilebilsek bu çok önemli bir gelişme olurdu. Aslında direnç gelişimi mekanizmaları çok kompleks olmakla birlikte yavaş yavaş çözülmektedir.

Araştırmalara göre 5 yıl içinde, endokrin tedavi  gören erken evre meme kanserli hastaların % 10 – 15’inde rekürrens ( nüks ) ortaya çıkmaktadır.

*Cyclin –  D1 adındaki proteinin hücresel düzeyde yüksek miktarda expressyonu Tamoksifen direncine neden olmaktadır.

*Cyclin – E2 de yüksek expresse edildiği takdirde Tamoksifen direncine neden olmaktadır.

*ER pozitifliğinin % 100 değil de daha düşük olması başlangıç direnci için bir faktördür.

*ER pozitif, PR negatif tümörlerde endokrin tedavi direnci daha fazladır.

*ER’nin içinde zamanla genetik mutasyon olabiliyor ( D538G). Sadece ER alfa değil ER beta da mutasyonlar,  Tamox direnci ile ilgili olabiliyor.

*HER2  pozitif ve  ER pozitif meme kanserinde Tamoksifen direnci yaygın

*Bir tümör süpressör gen olan TP53’de disfonksiyon,  Epidermal büyüme faktörü reseptörü ( EGFR ) yolunu açarak, meme kanseri hücrelerinin çoğalması için gereken E2 bağımlılığını ortadan kaldırabiliyor

*Organizmada hiperinflamasyonun varlığı Tamoksifen direncini arttırıyor. Meme kanseri açısından bunun anlamı TNF alfa artışının görülmesi. TNF alfa artışının indirekt tesbiti de klasik macrofaj markeri olan CD 68’in tümör dokusunda artmış olması

*Estrojene aşırı duyarlılık Tamoksifen direncine neden olabiliyor. Yani Tamoksifen  kanser hücresi içindeki E2’yi nerdeyse tamama yakın yok ediyor. Ama tamamen yok edemiyor. Bir süre sonra hücre içinde çok düşük düzeye inmiş olan E2 nedeniyle bazı hücreler E2 ye çok duyarlı hale geliyorlar. Bu olay HER2 artışına ve sonuç olarak dirence yol açıyor.

*Epitelyal mesankimal değişim, hücreler arasındaki fizik bağın azalması anlamına geliyor ( Cadherin kaybı). Bu değişim Tamoksifen direncine neden oluyor

* Bugün DNA metilasyonu, ER metilasyonuna da neden olarak Tamoksifen direncinde en önemli mekanizmalardan biri olarak görülüyor.

*ESR1 direnci Tamoksifen direnci ile ilişkilidir.

*CYP2-D6  Karaciğer enzim sistemi genotipinde  Tamoksifen direnci daha sıktır.

Yukarda yazılanlar, hekim olmayanlara, hatta hekim olup konu ile ilgili özel bir ilgisi olmayanlar için fazla bir şey ifade etmez. Yazmamdaki amaç: Bu konuda bilim adamları çok çalışıyor. 2015 Mayıs ayında Brükseldeki IMPACT kongresinde bunu gördüğümde çok şaşırmıştım.  Tamoksifen direnci konusunda henüz pratik uygulamaya geçmiş bir  tedbir, tanı metodu yok. Sadece Likid biyopsi ile ileri evre meme kanserinde, klinik olarak kötüye gidiş ortaya çıkmadan, kullanılan yöntemin artık işe yaramadığı, değiştirilmesi gerektiği ortaya konabiliyor. Bu da çok ciddi bir zaman kazancı. Hastalık daha fazla ilerlemeden tedavi şekli değiştirilebiliyor. Ancak   Likid biyopsi konusunda henüz son söz söylenmiş değil.

Tamoksifen direnci geliştiğinde :

–       Aromataz inhibitörleri kullanılabilir ( Exemestan……)

–       Faslodex  kullanılabilir.

–       Hasta sadece Tamoksifen kullanıyorsa, Lucrin, zoladex eklenebilir.

Tabii başka birçok metod var. Örneğin gazetelerde Immunoterapi diye çarşaf çarşaf yazılan, sanki herşey çözüme kavuşmuş gibi lanse edilen konu, sadece bu konuda deneyimli bir Medikal Onkoloğun tavsiyesi ve kontrolü ile uygulanır. Bu ilaçlar çok pahalı, devlet çoğunu ödemiyor, Kalb başta olmak üzere birçok yan etkileri var. Yani saç dökmeyen her ilaç masum değil.

Monitoring / İzlem:

Bugün yeni yeni kliniğe giren bir yöntemle, ileri evre meme kanserinde  tedavi için kullanılan yöntemin işe yarayıp yaramadığını anlamak mümkün hale gelmiştir.  CTC ( Kanda sirküle eden tümör hücreleri ) ve sirküle eden DNA parçacıklarının ekstraksiyonu ile uygulanan yöntemin kanser hücrelerinin, uygulanan tedavi  direncine uğrayıp uğramadığı anlaşılabiliyor. Kanda sirküle eden tümör hücreleri yok olduktan bir süre sonra tekrar kanda görülmeye başlarsa tümör, tedavi yöntemine direnç geliştirmiş demektir. Tedavi yöntemini değiştirmek gerekir. Kanda CTC ve DNA fragmanları tesbit eden yönteme “ Likid biyopsi” denmektedir. Son söz söylenmemiş olmakla birlikte Likid biyopsi, metastatik  meme kanserinde yakın gelecekte büyük bir umut vaad ediyor.

Ancak adjuvant tedavi sırasında dün 5 yıl, bugün 10 yıl tavsiye edilen Tamoksifen direnci konusunda hiçbir bilgimiz yok. Hasta ben bunu 10 yıl kullanmayı kabul ettim, yan etkilerini de göze aldım. Ama bu arada bu ilaç koruyuculuğunu kaybederse nasıl anlayacağım derse verecek bir cevabımız yok. Sadece biz bunu çok sayıda insanda araştırdık, gkobal olarak 10 yıl, 5 yıldan daha iyi diyebiliyoruz. Hasta , peki bu benim için de geçerli mi diye sorarsa kanıta dayanan  bir cevabımız henüz yok.

Özet:

— Genç meme kanserinde, endokrin tedavinin önemli bir yeri vardır. Erken evre meme kanseri olan genç bir hastaya medikal Onkolog,  adjuvant tedavi anlamında Kemoterapi önerdiği zaman   hasta mutlaka,  kemoterapi  görmezsem  ne olur (?) sorusunu sormalıdır ! Başka alternatifler nedir diye sormalıdır.

-Onkotype DX, Mammaprint/ Blue print gibi, genetik/ moleküler yöntemlerin var olduğu ve bunların, adjuvant kemoterapinin gereksiz olduğunu bildirebilen yöntemler olduğunu hastalar bilmelidir. Ülkemizde yapılmıyor olsa da maddi durumu uygun hastalar bunların Avrupada uygulandığını, Türkiyeden de kan/ doku örneklerinin gönderilebileceğini bilmelidir.

– Bugün Türkiyede Onkotype Dx  ve diğer genetik / moleküler araştırmaları yapma şansımız çok düşük olsa bile KI-67 proliferasyon indexi sayılan metodları kısmen kompanse edilebilir. Patoloji raporunda, Tümör büyüklüğü, sentinel lenf nodu biyopsi sonucu, Tümör grade’i, Tümörün lenfovasküler invazyon yapıp yapmadığı gibi temel bilgiler zaten vardır. Hormon reseptörlerinin durumu ER, PR, HER2 pozitifliği ve derecesi de uzun yıllardır rutin bildirime girmiştir. KI-67 ‘ yüzdesi de mutlaka bildirilmelidir. KI-67 yüzdesi % 20’nin üzerinde olan tümörlerde tümörün endokrin tedaviden çok Kemoterapiye uygun olduğu düşünülür. Okuyucu için karışık gelse de, hastayı ilgilendiren: Eğer patoloji raporunda KI-67 yüzdesini göremiyorsa bunu cerrahına ve medikal onkoloğuna mutlaka sormalıdır. Raporumda KI- 67 sonucu niye yok diye !

– Erken evre meme kanseri tanısı alan genç hasta Kemoterapiye bağlı kemik iliği ve kalp komplikasyonlarının 7 – 10 yıl sonra ortaya çıktığını bilmelidir. Başının meme kanserinden değilde Kemoterapiden derde girebileceğini bilmelidir.

– Endokrin tedavinin bugün lenf nodu pozitif kanserlerde de uygulandığını bilmelidir.

– Türkiyede genç, erken evre meme kanserli  hastalara “Muhtemelen” gereğinden fazla kemoterapi verildiğini, Tamoksifenin  ilk önce değil de Kemoterapiden sonra başlanacak bir ilaç olarak görüldüğünü hastanın bilmesinde yarar vardır.

– Tamoksifenin de tamamen masum bir ilaç olmadığını hasta bilmelidir. Ancak daha “ Az zararlısı” henüz icat edilmedi. Adjuvant olarak kullanılması gerekiyor ( Tabii ER +, PR + olmak kaydı ile ). Şimdilik genç hastalar Tamoksifen kullanımını kabullenmek zorundalar.

Not:

Erken evre meme kanserli genç kadınlarda sistemik adjuvant tedavide  fazla kemoterapi uygulandığına dair bir kanıtım yok. Ama gözlemlerim, koruyucu tedavide ilk seçenek olarak endokrin tedavinin hastaya sunulmadığı biçiminde. Bunun nedeni ne olabilir diye düşündüğümde, tahmin ediyorum ki medikal onkolog güvenli tarafta kalmak istiyor. Yani hastasını bilinen en sağlam metodla tedavi etmek istiyor. Bilgi düzeyi açısından bizim medikal onkologlarımız çok iyiler. Ama üzerlerinde çok yük var. Bir medikal Onkolog meme dışında, akciğer, prostat, lenfoma gibi tümörleri de tedavi etmek zorunda. Hemde bu hastalıkların her evresi ile uğraşmak zorunda. Her evre aslında yeni bir hasta demek. Ülkemizde kanserler artarken, medikal onkolog sayısı aynı hızla artmıyor.  Sanıyorum işin başında kemoterapi önermenin bir nedeni bu. Çünkü onkologlar kemoterapi komplikasyonları konusunda oldukça deneyimliler. Kemoterapi takibi optimal olmaktan uzak olsa ( Gece yarısı ateşi çıkan, ishal olan hastanın nereye gideceği belirsiz) da kemoterapiye bağlı ölümler, ciddi komplikasyonlar kabul edilebilir düzeyde. Yani işler  biraz vahşi bir şekilde ama doğru yürüyor ! Hastanın güvenini kaybetmesi için bir neden yok. İlk planda endokrin tedavi yerine  Kemoterapinin önerilmesinin bir nedeni daha olabilir :  Onkotype Dx, Mammaprint gibi nüks açısından düşük risk ve yüksek riski ayırd eden yöntemler hem ülkemizde yok, hem devlet yurt dışına gönderilmesini karşılamıyor, hem de bu yöntemlerde son söz söylenmiş değil. Dolayısı ile kemoterapiyi ilk planda önermek için bir neden daha ortaya çıkıyor. Belki başka nedenler de vardır. Ben bu kadar biliyorum. İyi bildiğim bir şey hapı 10 yıl yutacak olan da, 21 günde bir vücuduna renkli serumlar alıp en az 10 gün kendini kötü hissedecek olan da, bizzat hastanın kendisi. Dolayısı ile hasta neden, niçin, sorularını sorsun. Ne kadar çok hasta ne kadar çok soru sorarsa, hekimler de kestirip atmak yerine o kadar daha fazla cevap vermeye alışırlar. Bu dönüşüme ihtiyacımız var. Bir hekim olarak ben, sizin vücudunuzda sizden habersiz bir tedavi yöntemine başlama hakkına sahip değilim. Doktora, ne uygunsa yap, sana güveniyorum diyen hasta aslında kendini fazla tehlikeye atmıyor. Bir sonraki hastayı tehlikeye atıyor ! Hekimin de bir sonraki hasta için kendini hazırlaması için gerekli uyaran ortadan kalkıyor. Hekimlerin de çeşitli şekilde motivasyona ihtiyacı var. İyi sonuçlar yüzümüzü güldürüyor. Kötü sonuçlar bizi üzüyor. Ama önemli olan beklenmedik sonuçlar da kendimize “ Neden” sorusunu sormamızdır. Bu konuda hastaların stimulasyonu önemli.

– Tamoksifenin özellikle unutkanlık ve libido azalması gibi yan etkileri konusunda genç kadın bilgilendirilmelidir. Hasta hazırlanmaya  çalışılmalıdır.
– Meme kanseri tanısı almış genç kadın kesinlikle sigara içmemelidir. Aşırı alkol tüketmemelidir. Aşırı alkol tüketmenin tanımı yok ! Kilo almamak için çok dikkat etmelidir. Her şartta fizik egzersizini yapmalıdır.
– Fizik egzersiz, yeterli ve dengeli beslenme,  yeterli D vitamini düzeyine ( 50 ng /ml) sahip olmak, ağız ve diş bakımı / tedavisi, obezitenin önlenmesi / tedavisi , insülin direncinin tedavisi, düzenli uyku  diğer tedavi yöntemlerinin başarısını arttırır, yan etkilerini azaltır.
– Her hastanın kanseri kendisine özgüdür. Ayşenin kendisini Fatma ile karşılaştırması yapabileceği en büyük hatadır. Hastalar tedavi döneminde iyi haberleri duymak isterler ama hep kötü haberlere önem verirler. Ölüm korkusu insanda “ Algıda seçiciliğe” götürüyor. Moda deyimle : Hastalığın ve başkalarının üzerinizde “ Algı operasyonu” yapmasına izin vermeyin, inancınızı kaybetmeyin.